《科創(chuàng)板日報》9月6日（記者 金小莫）經(jīng)過去年一輪熱炒后，AI+藥物研發(fā)已在業(yè)內分化出兩種觀點：看好的人認為，就像互聯(lián)網(wǎng)造車顛覆傳統(tǒng)車企，基于人工智能、量子力學的“造藥新勢力”也將改變新藥研發(fā)既有的游戲規(guī)則。

(資料圖)

“傳統(tǒng)CXO更多的是業(yè)務驅動，它的規(guī)模擴大依賴于研發(fā)人員的數(shù)量，所以說，CXO吃的是工程師人口紅利；而AI+藥物研發(fā)的底層邏輯就是用高效的虛擬算法取代實驗試錯，加上巨大算力、大量數(shù)據(jù)，能跳出藥物科學家個人經(jīng)驗的局限?！币晃恍袠I(yè)人士稱。

反方觀點也鮮明。在《科創(chuàng)板日報》記者的調查中，一位Biotech的相關負責人即表示，“早在20多年前，我們就已經(jīng)利用計算機來輔助藥物發(fā)現(xiàn)了?，F(xiàn)在，又冒出來許多AI概念。AI+藥物發(fā)現(xiàn)，在未來5-10年內，看不到希望?！?/p>

許多投資者尚未厘清的是，AI+藥物發(fā)現(xiàn)到底基于怎樣的技術邏輯，其商業(yè)價值在哪里，帶著這些問題，《科創(chuàng)板日報》記者展開采訪。

制藥新勢力的崛起

2021年2月，任峰博士的一則履新消息一時在業(yè)內引發(fā)熱議。當時，美迪西原高級副總裁兼藥物研發(fā)服務負責人任峰博士轉任英矽智能首席科學官，今年6月，他被晉升為英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官——職業(yè)履歷從傳統(tǒng)CRO跨度到造藥新勢力。

作為一名有機化學博士，任峰似乎在用自己的實際行動為AI投票。這是不是體現(xiàn)了一種行業(yè)趨勢？

在接受《科創(chuàng)板日報》記者采訪時，任峰坦言稱，加入英矽智能，一方面是出于個人情懷，“我之前主要是做傳統(tǒng)的小分子藥物研發(fā)，一直有做first-in-class藥物的夢想，希望憑借自己在新藥研發(fā)上的經(jīng)驗，更好地把人工智能和新藥研發(fā)結合起來，加速創(chuàng)新藥物研發(fā)?！比畏逭f。

另一方面，他看到了新的技術機會。

目前，小分子創(chuàng)新藥物研發(fā)還存在諸多痛點，比如，藥物開發(fā)中新穎的靶點少、化合物生成和設計耗費高時間長且太過依賴藥化學家的經(jīng)驗、臨床試驗失敗率很高等等，包括任峰在內的很多人相信，人工智能為這些痛點提供可期的解決方案。

基于這一思路，在一級市場上，造藥新勢力們率先崛起。

據(jù)冰鑒科技研究院數(shù)據(jù)，截至今年8月，僅在國內從事AI制藥的初創(chuàng)企業(yè)就已達40余家。從融資輪來看，晶泰科技已完成多輪高額融資，系跑得最快的一家。另有百圖生科、英飛智藥、云深智藥等三十余家仍在A輪階段；

從藥物研發(fā)結果來看，到2022年二季度，冰洲石生物、銳格醫(yī)藥、英矽智能和紅云生物這四家企業(yè)研發(fā)的創(chuàng)新藥物已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心臨床試驗默示許可。標志著中國AI制藥進入下一個關鍵階段。

“參考互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)來看，它經(jīng)過了好幾輪的泡沫，最終分別在電商、社交、搜索這幾個領域沉淀出龍頭企業(yè)。在AI+藥物研發(fā)領域也是這樣?！本┛萍悸?lián)合創(chuàng)始人兼董事長溫書豪對《科創(chuàng)板日報》記者稱，大家都剛剛開始，良性的競爭有利于為整個藥物產(chǎn)業(yè)注入源頭活水，而且這個領域也足夠大，仍然有很多值得做的事情，容得下多家公司。

AI如何與藥物研發(fā)結合？進一步來看，AI之所以能夠與藥物研發(fā)相結合，這是因為，在邏輯上，二者有契合之處。

據(jù)晶泰科技對《科創(chuàng)板日報》記者的介紹，從本質上來說，小分子化學藥與大分子的生物藥，都是由原子、分子排列組合而成的，他們的結構與其對疾病相關靶點的活性和其他成藥性質息息相關，需要通過實驗試錯來找到、優(yōu)化出理想的物質結構，再通過動物模型驗證，最終面臨臨床試驗的終極大考。

傳統(tǒng)的小分子藥物研發(fā)，通過實驗從已知分子庫中窮舉探索動輒上萬個類藥分子，并基于科學家的經(jīng)驗和見解進行設計優(yōu)化、再實驗驗證，如此反復數(shù)輪，最終找到潛力藥物。

耗時費錢的實驗具有局限性，與科學家的個人經(jīng)驗、甚至運氣一起，成為提高創(chuàng)新效率和成功率的瓶頸；而其中的篩選試錯、設計優(yōu)化等步驟，完全可以借助AI算法，以超高的效率和極低的成本來完成，從而將評估范圍從傳統(tǒng)實驗的數(shù)千個分子，擴大到探索百萬、千萬個AI針對靶點生成的類藥分子，并提高設計優(yōu)化與實驗驗證的效率、成功率。

這也是AI+藥物發(fā)現(xiàn)的基本邏輯。

“AI不是為了替代哪些工作而生的，而是更好的賦能藥物研發(fā)的一些環(huán)節(jié)。比如，英矽智能主要關注的領域是生物學、生成化學，以及臨床試驗結果預測。除外，AI在新藥研發(fā)流程中的賦能還涉及很多方面，包括晶型/鹽型預測，化合物的合成路線設計，還有制劑方面的研究等等?！比畏褰榻B稱。

但傳統(tǒng)藥企的研發(fā)人員似乎并不買賬。

早在2013年至2014年期間，AI制藥產(chǎn)業(yè)“初出茅廬”，彼時，醫(yī)藥行業(yè)對AI的認可度不高，受制于多方因素，在發(fā)展早期，AI制藥初創(chuàng)幾乎都是以提供技術服務為主。從某種程度上來看，它們更像是一個軟件外包公司。

甚至到2年，當《科創(chuàng)板日報》記者詢問某傳統(tǒng)小分子藥物研發(fā)人員對AI的態(tài)度時，后者告訴記者，藥物化學簡直是藝術創(chuàng)作，它不是理性的。

他稱，“你可以去我們的研發(fā)室看看，研發(fā)人員常常拿著筆在玻璃上寫寫畫畫，有時候就想到了一個點子。人腦是具有跳躍性思維的，這不是靠計算機能模擬出來的?！?/p>

持此觀點的傳統(tǒng)制藥人不在少數(shù)。

另一位行業(yè)人士則對《科創(chuàng)板日報》記者委婉表示稱，AI是一種技術和手段。它對新藥的發(fā)現(xiàn)及生產(chǎn)等肯定有幫助，可以擁抱，但完全依賴于這個技術也不太可能。是否會進一步提升效率，降低成本也還有待觀察。

“我們看到藥企對AI制藥的態(tài)度從謹慎轉變到更大規(guī)模的合作。”任峰介紹稱。

比如說，2020年后，晶泰科技與華東醫(yī)藥、正大天晴等傳統(tǒng)藥企陸續(xù)達成合作，將合作研發(fā)新一代抗腫瘤藥物；英矽智能則與復星醫(yī)藥合作，在全球范圍內共同推進多個靶點的AI藥物研發(fā)。

“今年年初，我們與復星醫(yī)藥達成合作協(xié)議。這次合作從規(guī)模和首付款金額上看都是業(yè)內迄今最大的一次合作，可以說開創(chuàng)了一個先河?！比畏宸Q，希望國內藥企和AI制藥公司之間的合作模式可以把步子邁得更大一些，合作方式的改變對新藥研發(fā)行業(yè)來說也是很大的助力。

從算法競爭到數(shù)據(jù)競爭

很多傳統(tǒng)藥物“不合作”的態(tài)度，又成了AI+藥物研發(fā)能否快速發(fā)展的一大掣肘。

一方面，AI技術發(fā)展有賴于大數(shù)據(jù)；另一方面，在藥物研發(fā)領域，很多數(shù)據(jù)都為企業(yè)所私有，不對外開放。

“而且，AI可獲取的數(shù)據(jù)種類也并不完全，因此很難基于此類數(shù)據(jù)迭代出有效的算法?！绷硪晃恍袠I(yè)人士表示稱，關于藥物研發(fā)的公開數(shù)據(jù)都是試驗成功的數(shù)據(jù)，但要訓練AI算法，也需要失敗試驗的數(shù)據(jù)。

對此，高榕資本合伙人楊昆曾在一場閉門會上評述陳，AI醫(yī)療商業(yè)化的數(shù)據(jù)面臨合法性、規(guī)范性、持續(xù)性等問題。

“合法性上，需要政府推動醫(yī)療數(shù)據(jù)互通，商業(yè)機構與醫(yī)療機構進行數(shù)據(jù)共享，保證數(shù)據(jù)安全；持續(xù)性上，除了人工收集，也可以打通智能化的數(shù)據(jù)端口，同時必須始終關注合規(guī)性；規(guī)范性方面，需要關注行業(yè)標準、臨床規(guī)范，拓展采集端口，有效進行樣本處理。”楊昆稱。

對此，任峰也表示認可。他稱，目前AI在新藥研發(fā)的某些具體環(huán)節(jié)取得了階段性的進展，但是還沒有覆蓋新藥研發(fā)的整個鏈條，其中一個主要的原因是一些應用場景的數(shù)據(jù)量不足。

“如何在這些特定的場景收集到足夠量的標準化數(shù)據(jù)？是AI制藥領域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。比方說，預測PK/PD性質、預測毒理等，這些方面還沒有足夠的數(shù)據(jù)來訓練人工智能。未來人工智能賦能新藥研發(fā)的競爭，會逐漸從算法的競爭過渡到數(shù)據(jù)的競爭?！比畏宸Q。

這造成的現(xiàn)象是，很多AI+藥物研發(fā)的企業(yè)都必須自建大量的數(shù)據(jù)庫——或自己通過實驗來獲取數(shù)據(jù)，或與大藥企綁定分享后者的試驗數(shù)據(jù)，也不乏企業(yè)購買數(shù)據(jù)庫并整合公開數(shù)據(jù)，趨于雷同。

溫書豪認為，AI已經(jīng)是藥物研發(fā)不可逆的大趨勢，而自動化實驗室是自然而然的下一項關鍵技術，兩者仍需與專家經(jīng)驗結合，賦能研發(fā)科學家進行高效決策。

晶泰科技自2019年開始自主研發(fā)與智能算法配套的自動化實驗室，在深圳、上海已有超3000平并已投入使用，可不間斷地完成合成實驗并自動采集、實時上傳數(shù)據(jù)，支持小樣本學習和算法迭代優(yōu)化，彌補新靶點數(shù)據(jù)匱乏的難題。

但這又產(chǎn)生了一個新的問題，即如何驗證經(jīng)由算法所得出的結論是正確的？

算法結果較難驗證

“在人工智能的其他領域，人們很容易對算法結果進行驗證。例如，驗證大數(shù)據(jù)推薦的搜索內容是否符合需求、AI是否生成了你想要的某類圖片等等。但在藥物研發(fā)上，情況就非常不同了?！绷硪晃籄I+藥物研發(fā)頭部企業(yè)公司的負責人介紹稱，想要驗證由AI開發(fā)的藥物是否具有有效性、安全性，臨床試驗往往就需要十年。

也因此，楊昆稱，藥物一旦進入臨床階段，AI篩選出來的分子有多少效果？與化學家驗證的分子相比，系統(tǒng)性優(yōu)勢在什么地方？這些都是AI+藥物研發(fā)企業(yè)們需要回答的問題。

這也就造成了整個AI制藥行業(yè)一個有趣的現(xiàn)象：即一直在誕生新的創(chuàng)業(yè)公司。

“AI還是個新事物，到目前為止沒有任何一家AI制藥公司可以百分之百證明它的算法是最好的，是完全正確的，所以后來者也有機會去趕超?！比畏宸Q，暫時領先的公司需要通過不斷優(yōu)化自己的算法去保持競爭上的優(yōu)勢，而后來者如果專注于它所擅長的領域，有可能它的算法能變成某一領域最好的。

“算法更新的永遠是更好的，一家獨大的機會在這個領域不容易出現(xiàn)。”任峰表示。

當然，也有一些比較巧妙的做法。比如，頭部企業(yè)晶泰科技，就首先找到了一條較為巧妙的路徑入手：選擇研發(fā)周期相對較短、目標明確、容易驗證的藥物晶型研究，在這個細分領域異軍突起。

《科創(chuàng)板日報》記者了解到，晶型研究是藥物開發(fā)的重要一環(huán)，它對藥物的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度及后續(xù)的開發(fā)、生產(chǎn)有著很大的影響，也是藥物專利的重要組成部分。

傳統(tǒng)的實驗研究相對簡單直接，但存在完備性、可靠性、效率等方面的明確痛點。藥企往往需要完成大量、較長時間的實驗研究，但仍不能完全保證無紕漏。準確的晶型預測在學術界仍然具有挑戰(zhàn)性，而準確的預測結果可以快速與實驗匹配，指導研發(fā)決策，為藥企節(jié)省大量的時間，降低研發(fā)風險。

“創(chuàng)業(yè)之初，我們就憑借自己的晶型算法在輝瑞公司組織的一次全球范圍內的盲測中脫穎而出，以100%的預測準確率贏得了我們的第一個大藥企客戶，也證明了我們底層算法的準確性和先進性?！本┛萍急硎?，也恰是得益于此，讓晶泰科技率先打開了歐美藥企的市場，并在與藥企的合作中逐漸站穩(wěn)了腳跟，參與到包括輝瑞新冠口服藥Paxlovid等關鍵創(chuàng)新藥的研發(fā)中。

商業(yè)模式：是新型CXO還是新藥研發(fā)公司？

就AI藥物研發(fā)商業(yè)模式來說，擺在AI+藥物研發(fā)公司企業(yè)面前的選擇又有兩種：一是以AI算法驅動，做新藥研發(fā)；二是建立自身的算法產(chǎn)業(yè)體系，成為新型CXO。

“做一家產(chǎn)品公司還是服務公司？這就決定了企業(yè)未來的估值。”楊昆稱，如果是新藥研發(fā)公司，那么，對企業(yè)未來的估值就以產(chǎn)品依據(jù)；如果是CXO公司，則考慮公司能否連續(xù)輸出創(chuàng)新。

嘉定創(chuàng)投總經(jīng)理吉少嶺曾對《科創(chuàng)板日報》記者進一步解釋稱，如果相關企業(yè)走的是向CRO企業(yè)或藥企“賣軟件算法”的模式，其估值有限；但若能依靠AI最終開發(fā)出新藥則投資價值不可同日而語。后者也是行業(yè)投資人所看重的投資標的，但目前來看，可驗證的標的數(shù)量還寥寥無幾。

也有業(yè)內投資人認為，走自主新藥研發(fā)路線的AI企業(yè)將估值押注在有限的幾個管線項目上，即便進入臨床試驗仍面臨極大的失敗風險；而AI平臺型的“CXO 2.0”可以通過廣泛合作，以規(guī)模化效益抵抗研發(fā)風險，除了里程碑付款，還能參與到成功上市藥品的銷售分成中，具有更大的想象空間。

在調查中，記者了解到，目前晶泰科技走的是大平臺模式，且其自身具備一定的投資孵化功能。

企業(yè)認為，基于其技術平臺，晶泰科技能更早發(fā)現(xiàn)真正掌握前沿技術和潛力靶點的創(chuàng)新生物醫(yī)藥團隊，并幫助他們快速獲得階段性成果，以較低成本達成研發(fā)與融資里程碑。

公開資料顯示，目前晶泰科技已孵化投資了劑泰醫(yī)藥、希格生科、PhoreMost、萊芒生物、默達生物等多家擁有自主管線的創(chuàng)新企業(yè), 進展較快的希格生科已經(jīng)在晶泰的加速下進入IND-enabling階段。

與此同時，晶泰科技建立了自己的自動化合成、生物、冷凍電鏡等實驗室，整合進其一站式研發(fā)服務中，向藥企交付經(jīng)AI設計、已獲得實驗驗證的臨床候選，并在預測與實驗的閉環(huán)中不斷優(yōu)化算法。

“我們希望把藥物行業(yè)的數(shù)字化新基建做起來，做到標準化、規(guī)?；?，然后把藥物研發(fā)的門檻進一步降低，催生更多的初創(chuàng)公司與創(chuàng)新管線，給人類帶來更多優(yōu)質高效的藥物。我一直在想人工智能的本質到底是什么？它可能是一種分享和鏈接——分享海量數(shù)據(jù)，鏈接數(shù)百萬核的云端超算資源?！睖貢澜榻B稱，如果把藥物研發(fā)的門檻進一步降低，我們可以為創(chuàng)新管線打開源頭，讓更多的想法可以在晶泰的平臺，以一個更低的試錯成本去嘗試、去成果轉化，讓藥企以同樣的資源和時間獲得更高的創(chuàng)新回報。

目前，晶泰科技已有超過150家來自全球的藥企客戶，其從量子物理學的底層邏輯出發(fā)的創(chuàng)新算法具有良好的遷移性，可以向新材料、新能源等多個領域去遷徙。

英矽智能則采取了自研管線驗證的模式。

據(jù)悉，2021年，利用AI發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化全新靶點和臨床前候選化合物后，英矽智能便以2.55億美元的C輪融資震動醫(yī)藥界；8月，英矽智能又宣布利用其自主研發(fā)的人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺，獲得了針對腎纖維化的全新臨床前候選化合物。

“我們與全球超過80家CRO合作，開發(fā)自有或合作管線。自2021年以來，我們已建立超過30條內部研發(fā)管線，覆蓋癌癥、纖維化、免疫和神經(jīng)退行性疾病等多個領域。其中，7個自研項目已進入IND-Enabling階段?！比畏灞硎?，未來，英矽智能希望有機會或者自研、或者同合作伙伴一起，將創(chuàng)新藥推到市場，真正惠及廣大未被滿足的臨床需求。

但是由于藥物驗證需要較長時間，距離真正靠市場認可AI制藥還有不短的路程。對此，英矽智能整合多種商業(yè)模式，包括人工智能藥物發(fā)現(xiàn)軟件授權服務、一體化新藥研發(fā)項目合作、以及多元化內部自研管線開發(fā)。

“目前公司約有90%的營收來自項目合作，10%來自軟件授權。”英矽智能方面表示。

實際上，2018年后，國內AI制藥已實現(xiàn)了一個質的飛躍——完成了前期技術積累的AI制藥企業(yè)們，在賣軟件或服務的同時，也開始探索更高附加值、可持續(xù)的發(fā)展模式，越來越多的初創(chuàng)開始自研管線。

整體來看，楊昆認為，目前，AI+醫(yī)療的生態(tài)已經(jīng)初步建立，未來，還需要各類參與方一同搭建產(chǎn)業(yè)生態(tài)，共同面向未被滿足的臨床和產(chǎn)業(yè)需求。

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